前沿新模式药物或PG电子先进疗法是指超越传统小分子药物治疗的创新方法，能够更精确地针对复杂疾病。这些新兴疗法旨在治疗那些难以用传统方法治疗的复杂疾病，被认为是“无药可治”的领域。根据BCG的《2024年新药模式报告》，新模式在制药和生物技术领域预计管线价值达到1680亿美元，较2023年增长14%。分析师预测，到2029年，排名前十的药物中将有九种是新模式。

虽然抗体在后期临床前管线中占据主导地位，但许多其他模式在早期阶段也展现出潜力，其中包括更适合细胞内靶点的寡核苷酸。尽管如此，寡核苷酸的开发面临独特挑战，特别是在临床前测试工作流程中。一个主要挑战是与体内测试的相关性。由于人类和非人类灵长类动物(NHP)之间的核酸碱基序列高度保守，尽管使用NHP作为模型，但其成本昂贵，并且仍可能错误预测人类反应，这在2006年TGN1412单克隆抗体的临床试验中得到了验证。

为了降低风险，确保对寡核苷酸的递送、安全性和有效性保持尽可能高的信心至关重要。新方法(NAM)，例如器官芯片(OOC)，为解决这些开发挑战提供了切实可行的途径。随着2022年FDA现代化法案20的通过，监管机构也支持在适当情况下采用新方法替代动物实验来评估药物的安全性和有效性。

在本系列中，我们将首先探讨PG电子基于寡核苷酸的疗法日益受欢迎的原因，分析其ADMET发现和开发挑战，以及人体OOC模型如何通过提供丰富的数据洞察来规避这些问题。在后续一期中，我们将通过与葛兰素史克(GSK)和阿斯利康(AstraZeneca)的合作案例，进一步说明OOC在该领域的突出益处，并支持其在非人灵长类(NHP)及人体研究中的费用合理性。

基于寡核苷酸的疗法，包括反义寡核苷酸(ASO)、RNA干扰(RNAi)、小干扰RNA(siRNA)、microRNA(miRNA)及适配体（aptamers），其研发兴趣起源于对人类基因组的深入理解及其与多种疾病的遗传关联。与传统小分子药物相比，寡核苷酸类药物的研发周期较短，对各类规模的机构也有较高可及性。自1998年至2024年，约有18种基于寡核苷酸的疗法获得市场批准，体现了这一领域的迅速发展。

近年来，寡核苷酸类治疗的进展取得了显著成就，关键在于递送系统的应用，例如脂质纳米颗粒（LNPs）和N-乙酰半乳糖胺（GalNAc）偶联技术。2016年，针对转甲状腺素淀粉样变性(ATTR)的Patisiran（商品名Onpattro）采用LNPs递送siRNA至肝脏，而2019年，Givosiran（商品名Givlaari）利用GalNAc偶联技术获批，用于急性肝卟啉病的治疗。这些技术依赖于肝细胞表面的无唾液酸糖蛋白受体（ASGPR），使药物能够靶向肝脏并通过内吞作用被迅速吸收。

随着研究和开发的不断深入，基于GalNAc的疗法在治疗遗传疾病、代谢疾病及感染性疾病方面展现了巨大的潜力。诺和诺德（NovoNordisk）于2021年收购Dicerna，以进一步拓展该领域。 2023年，诺和诺德的研究与早期开发执行副总裁Marcus Schindler指出，公司的管线中有相当大的比例是寡核苷酸类药物，强调了在药物发现中构建高效工具箱的重要性。

注重以人为中心的研究方法是推动寡核苷酸药物研发的关键，而ADMET方面的挑战则催生了对前临床研究工具的重新思考。寡核苷酸的吸收、分布、代谢、排泄和毒理学（ADMET）面临的挑战与其在动物及人类之间的差异密切相关，尽管可以采用替代性寡核苷酸和计算模拟等方法，但这些手段仍有局限，尤其是在肝病的前临床研究和ADMET评估中。

因此，创新方法（如OOC）在提高寡核苷酸药物临床前测试的预测能力方面显得尤为重要。OOC模型，即微生理系统（MPS），通过整合多种技术，以模拟特定器官的环境。以肝脏OOC为例，它利用人原代肝细胞（PHHs）及其他肝脏免疫细胞培养形成3D微组织。该微组织通过培养基持续灌流，以模拟生理环境，从而提高肝细胞的存活及功能维护。

这些OOC模型不仅能够长期培养，还可以进行重复给药实验，监测免疫细胞活化并评估安全性，同时优化计算预测能力。美国FDA已经认可肝芯片在小分子药物的代谢和毒性测试方面优于传统方法。目前，制药及生物技术公司正在探索OOC在寡核苷酸疗法ADMET研究中的应用潜力。下一期中，我们将展示与葛兰素史克(GSK)和阿斯利康(AstraZeneca)合作的案例，进一步彰显PG电子在这一领域的突出贡献。

以上信息由曼博生物翻译编辑整理，原文可参阅CNBio官网。上海曼博生物医药科技有限公司是CNBio正式授权的代理商，如需进一步支持请随时联系我们。